Os doentes com glioblastoma, um tipo de tumor cerebral maligno, normalmente sobreviver a menos de 15 meses após o diagnóstico. Porque não existem tratamentos eficazes para a doença mortal, University of California, San Diego pesquisadores desenvolveu uma nova estratégia para o cálculo da busca de moléculas que podem ser desenvolvidas em drogas glioblastoma.

Em modelos de ratinho de glioblastoma humano, uma molécula encontrada que diminuiu o tamanho médio do tumor por metade.



A molécula recentemente descoberto trabalha contra glioblastoma fixando temporário na interface entre duas proteínas cuja ligação é essencial para a sobrevivência e crescimento do tumor. Este estudo é o primeiro a demonstrar a inibição eficaz deste tipo de proteínas, conhecida como um factor de transcrição.

Disse o primeiro autor Igor Tsigelny, PhD, cientista de pesquisa na UC San Diego Moores Cancer Center, bem como o Centro de Supercomputação de San Diego e do Departamento de Neurociência da Universidade da Califórnia de San Diego:

"A maioria das drogas alvo proteínas bolsos internos estáveis, então quando nós começamos, as pessoas pensavam que seria impossível para inibir a interface da transição entre dois fatores de transcrição.

Mas temos enfrentado esse desafio e criou uma nova estratégia para a concepção de medicamentos que esperamos que muitos outros pesquisadores começar imediatamente a implementação para o desenvolvimento de drogas que alvejam proteínas como, para o tratamento de uma variedade de doenças ".

Transcrição fator OLIG2

Fatores de transcrição de controle que os genes são ativados "on" ou "off" a qualquer momento. Para a maioria das pessoas, fatores de transcrição do trabalho sem parar em um ambiente altamente orquestrado. Em glioblastoma, um factor de transcrição denominado misfiring OLIG2 crescimento celular contínua e genes de sobrevivência "sobre" desde que não deve ser, o que leva a um tumor de crescimento rápido.

Para funcionar, factores de transcrição deve amigo-se, com dois ligação entre eles e ao ADN ao mesmo tempo. Se uma destas associações são interrompidas, o factor de transcrição é inibida.

Neste estudo, Tsigelny e equipe teve como objetivo perturbar o companheiro OLIG2 sistema como um potencial tratamento para o glioblastoma.

Baseado na estrutura conhecida de fatores de transcrição relacionados, co-autor do estudo Valentina Kouznetsova, PhD, cientista do projeto associado na UC San Diego, ele desenvolveu uma estratégia para o cálculo da base de dados de estruturas moleculares 3D olhar para as pequenas moléculas que poderia envolver o ponto quente OLIG2 entre dois factores de transcrição.

A equipe usou o programa Molecular Ambiente Operacional produzido pela Computing Group produto químico em Montreal, Canadá, e estações de trabalho de alto desempenho no San Diego Supercomputer Center de pesquisa.

Matar tumores de glioblastoma

Com essa abordagem, os pesquisadores identificaram certas moléculas que provavelmente irá caber ao OLIG2 interação. Em seguida, testaram as moléculas por sua capacidade de matar os tumores de glioblastoma no laboratório Moores Cancer Center, autor sênior do estudo, Santosh Kesari, MD, PhD.

O mais eficaz destes moléculas de fármaco candidato, chamados SKOG102, encolheu tumores de glioblastoma humano cultivadas em modelos de ratinho por uma média de 50 por cento.

"Embora os resultados são promissores inicial pré-clínica," Kesari advertiu, "será vários anos antes de uma terapia glioblastoma potencial pode ser testada em seres humanos. SKOG102 deve primeiro passar por farmacodinâmica detalhada mecanicista estudos e biofísica, a fim de entender melhor a sua eficácia e toxicidade possível. "

SKOG102 foi licenciado para Curtana Pharmaceuticals, que está desenvolvendo o inibidor para aplicações clínicas.

Tsigelny, I., Mukthavaram, R., Kouznetsova, V., Chao, Y., Babic, I., Nurmemmedov, E., Pastorino, S. Jiang, P., Calligaris, D., agar, N., Scadeng, M., Pingle, S., Wrasidlo, W., Makale, M., & Kesari, S.
Farmacóforo múltipla espacialmente correlacionado definir os inibidores de moléculas pequenas de OLIG2 no glioblastoma
Oncotarget, 5

Ilustração: rendido MRI de tumores cerebrais em ratos. Os tumores tratados com SKOG102 foi reduzida em cerca de metade, em comparação com os tumores tratados com controlo. Crédito: UC San Diego Saúde