Cientistas australianos identificaram uma chave molecular 'o feedback loop' que ajuda a iniciar e conduzir neuroblastoma, um câncer do sistema nervoso em crianças que estão ativos em células nervosas embrionárias.

Este ciclo de feedback acelera o desenvolvimento do câncer de forma maciça. Felizmente, a equipe de pesquisa identificou uma droga experimental actualmente em ensaios clínicos para o câncer de adultos, com uma chance de quebrar o ciclo e parar a progressão do tumor.



Os autores também demonstrado em modelos laboratoriais de neuroblastoma que a droga poderia bloquear desde o início deste embrionário câncer, abrindo o caminho para possíveis estratégias de prevenção para o futuro.

O neuroblastoma é o mais comum "tumores sólidos" primeira infância, e é geralmente diagnosticado quando a doença é avançada.

Cerca de metade de todas as crianças com neuroblastoma têm tumores agressivos, e menos da metade destes pacientes sobrevivem, mesmo após o tratamento intensivo. Uma nova droga potencial no horizonte é uma boa notícia, de fato.

Soma é mais eficaz do que as peças

O novo estudo, realizado por Cancer Institute for Children, descobriram que a droga - conhecida como CBL0137 - usado em combinação com agentes quimioterápicos convencionais que o DNA danos tem sido muito mais eficaz do que qualquer droga sozinho. Isso ocorre porque CBL0137 criado 'letais sintéticos «Um Estado - células cancerosas prevenção desde a reparação de danos ao DNA induzidos pela quimioterapia, e garantindo assim a morte celular.

Professor Michelle Haber AM e Professor Glenn Marshall AM, respectivamente líderes do Therapeutics experimental em laboratórios de carcinogênese e moleculares no Instituto do Câncer Infantil, que trabalhavam em dois aspectos muito diferentes do estudo.

Dr. Daniel Carter e Professor Glenn Marshall concentrou-se nos mecanismos genéticos e moleculares que estão na base do ciclo de feedback, e sua interrupção por CBL0137.

Dr. Dan Carter e Jayne Murray crianças Cancer Institute. Crédito: Crianças Cancer Institute

O ciclo de feedback envolve a MYCN gene - já conhecido por ser um elemento-chave do neuroblastoma - e uma molécula conhecida como DONE, um modificador de DNA, que é o objetivo de CBL0137.

O laboratório Marshall demonstrada em células de neuroblastoma que não apenas tornou regula positivamente a expressão do gene MYCN, mas também prolonga a vida da proteína MYCN. Eles descobriram que células de neuroblastoma MYCN direta para produzir mais FACT, que por sua vez obrigou o MYCN níveis cada vez mais elevados, orientando assim o câncer.

O potencial terapêutico

Professor Michelle Haber, Professor Murray Norris, Dr. David Ziegler e Jayne Murray focada sobre o potencial terapêutico de CBL0137, tanto como monoterapia ou em combinação com outras drogas.

"Nossos testes de laboratório nos dizem que CBL0137 é provável que seja muito eficaz contra os neuroblastomas mais agressivas, e na verdade as formas mais agressivas de outros cânceres infantis, e isso é muito emocionante"

disse o Professor Haber, diretor executivo do Instituto do Câncer Infantil e chefe de seu Programa de Terapêutica Experimental.

"Mas o que é particularmente interessante é que, ao contrário de muitos outros agentes quimioterapêuticos, CBL0137 não danificar o DNA, e danos no ADN que é responsável por muitos efeitos colaterais desagradáveis ​​e grave que freqüentemente afetam as crianças depois de terem sido curado de seu câncer.

A droga está actualmente na fase 1 de ensaios clínicos para os adultos, o que significa que os níveis de dosagem são seguros em fase de testes. Uma vez obtida a partir de estudos foram concluídos, a fase 1 para crianças com refratário ou recidivante - - neuroblastoma, e outro câncer infantil agressivo, vai abrir nos Estados Unidos e na Austrália ".

Professor Glenn Marshall, diretor do Centro de Câncer em Crianças Crianças Hospital, em Sydney, Randwick e Chefe de Pesquisa Translacional em crianças Cancer Institute, compartilhar a emoção do Professor Haber.

"Temos demonstrado que a manutenção de altos níveis de proteína MYCN é uma questão fundamental para este MYCN câncer impulsionado células de neuroblastoma têm muitas vezes mais de 100 cópias do gene MYCN -. Produzindo assim uma enorme quantidade de proteína MYCN", ele disse o professor Marshall.

"No entanto, para além de níveis muito elevados de proteína MYCN, as células cancerosas têm as ferramentas para parar a proteína a ser discriminadas E 'aqui está um bom alvo para o tratamento - para ser o calcanhar de Aquiles do câncer'.".

Em embriões, MYCN ajuda a guiar o desenvolvimento normal do sistema nervoso simpático por dirigir a divisão e migração de células nervosas primitivas.

Em algum ponto no processo, MYCN é desligado e o excesso de células morrem. Neuroblastoma surge quando o gene MYCN está desligado - e algumas células continuam a dividir e proliferar após o nascimento.

Para CBL0137 para ser eficaz na prevenção de neuroblastoma, que deveria ter sido dada a todos os filhos no nascimento.

"Se a prevenção é ser mais do que um sonho, o medicamento deve ser completamente seguro. Você poderia dar uma ou duas vezes em um recém-nascido, como você dar vitamina K, como uma forma de matar as células em excesso que deveria ter morrido antes nascimento ", disse o professor Marshall.

A próxima fase deste projecto será um ensaio clínico em crianças CBL0137 nos principais centros de câncer em crianças nos Estados Unidos e Hospital da Sydney Children, Randwick, liderada por US crianças Oncology Group, o maior grupo de estudo do câncer de crianças no mundo. Esta é a primeira vez que um estudo COG deste tipo seria disponibilizado para crianças australianas.

Daniel R. Carter, et al.
Terapêutico MYC sinal alvo inibindo histona acompanhante FACT em neuroblastoma
Science Translational Medicine Vol. 7, No. 312, pp. 312ra176

Ilustração: C. Bickel / Science Translational Medicine