A química que poderia ser usada em colírio para reverter a catarata, a principal causa de cegueira, foi identificado por uma equipe de cientistas da UC San Francisco, da Universidade de Michigan e da Universidade de Washington em St. Louis.

O novo composto identificado é o primeiro que é bastante solúvel potencialmente formar a base para um fármaco prático para gotas oculares de catarata.



Identificada como uma "doença da prioridade olhos" pela Organização Mundial da Saúde cataracts- ocorre quando a lente dos olhos perdem a sua transparência afeta mais de 20 milhões de pessoas em todo o mundo. Embora a catarata pode ser removida com sucesso com a cirurgia, esta abordagem é caro, ea maioria dos indivíduos cegos por catarata graves em países em desenvolvimento não for tratada.

A catarata é uma doença essencialmente do envelhecimento. Como se vê em condições neurodegenerativas tal como a doença de Alzheimer e doença de Parkinson, uma característica da doença é o enrolamento incorrecto e a agregação de proteínas em conjunto crucial.

Cristalinas

No caso de catarata, as proteínas em questão são conhecidos como cristalinos.

Cristalinas são o principal componente das células das fibras, que formam as lentes dos olhos ', e as propriedades únicas de estas células tornam particularmente suscetível a danos, disse Jason Gestwicki, PhD, professor associado de química farmacêutica na UCSF e co-autor diretor de um artigo sobre a nova pesquisa, a maioria dos quais foi realizado no laboratório de Gestwicki no Instituto de Ciências da Vida da UM.

"Logo depois que você nasceu, todas as células de fibra nos olhos perdem a capacidade de fazer novas proteínas ou proteínas para descartar velhos", disse Gestwicki. "Então os crystallins você tem em seu olho como um adulto são os mesmos que aqueles que nascem com."

Assim que nossas lentes funcionam bem, este recipiente permanente, acabado de crystallins deve manter tanto a transparência das células de fibra e sua flexibilidade, como os músculos do olho 'esticar e relaxar constantemente a lente para permitir que você focar objetos a distâncias diferente.

Os crystallins realizar essas tarefas com a ajuda de proteínas chamadas justamente conhecida como companheiros, agindo "um pouco" como anticongelante, "Gestwicki disse:" crystallins solúveis manter um delicado equilíbrio que está em curso há décadas e décadas. "

Este state-of-coisas é "delicado", porque a doença configurações, agregar-conjunto de crystallins são muito mais estáveis ​​do que propriamente dobrado, formas e acompanham as células saudáveis ​​da fibra deve resistir continuamente a forte tendência a aglutinar-se cristalinos.

Um processo semelhante está subjacente outras perturbações relacionadas com o envelhecimento, tais como a doença de Alzheimer, mas em cada uma destas doenças específicas de proteínas que se aglomera em conjunto e o lugar no corpo que ocorre agregação é diferente. Em todos os casos, estas proteínas são chamados em conjunto agrupado-amilóide.

Mais difícil de dissolver

No novo estudo, liderado por Leah N. Makley, PhD, e Kathryn McMenimen, PhD, a equipa científica tem explorado uma diferença crucial entre crystallins devidamente dobradas e suas formas de amilóide: em suma, amilóides são mais difíceis de se dissolver.

A equipe de pesquisa usaram um método conhecido como de alto rendimento fluorimetria diferencial de varredura, ou HT-DSF, onde as proteínas emitem luz quando chegarem ao seu ponto de fusão. No centro do Instituto UM Ciências da Vida para Chemical Genomics, a equipe usou HT-DSF para aplicar calor para amilóide aplicando milhares de compostos químicos.

Uma vez que o ponto de fusão é maior do que a de amilóides cristalinos normais, a equipe de pesquisa centrou-se na de produtos químicos que reduz o qual ponto de fusão cristalina de amilóide ao intervalo normal, saudável.

O grupo começou com 2.450 compostos, finalmente zerar dentro em 12 que são membros de uma classe química conhecida como esteróis. Um deles, chamado lanosterol, foi mostrado para reverter a catarata, em Junho de 2015 papel na natureza, mas porque lanosterol é limitada solubilidade do grupo que publicou o estudo tinha para injectar a mistura para dentro do olho para ser capaz de exercer os seus efeitos.

Usando lanosterol e outros esteróis como uma pista, Gestwicki e sua equipe montada e testada 32 esteróis adicionais e, finalmente, estabeleceu-se em um, o que eles chamam de "composto de 29", como o candidato mais provável seria suficientemente solúvel para uso em catarata - dissolução colírio.

Significativamente estabilizado

Em testes de laboratório da placa, a equipe confirmou que os compostos 29 crystallins estabilizou significativamente e os impediu de formar amilóide. Também foi verificado que o Composto 29 Dissolveu-amilóide que já se tinha formado.

Através dessas experiências, ele disse Gestwicki,

"Estamos começando a entender o mecanismo. Sabemos onde fizemos 29 liga, e estamos começando a saber exatamente o que ele está fazendo."

A equipe na próxima testado composto 29 em uma formulação de gotas para os olhos em camundongos portadores de mutações que as tornam propensas a catarata.

Em experimentos realizados com Usha P. Andley, PhD, professor de oftalmologia e ciências visuais em WUSTL School of Medicine, eles descobriram que as gotas parcialmente restaurada transparência para a lente do mouse com catarata, como medido por um teste de lâmpada de fenda tipo usado por oftalmologistas para medir a catarata em humanos.

Resultados semelhantes foram observados quando o composto 29 gotas oculares foram aplicados em ratinhos que naturalmente desenvolvidos cataratas relacionadas com a idade, e mesmo quando o composto foi aplicado ao tecido cristalino humano afectado por catarata, que havia sido removido durante a cirurgia.

Gestwicki adverte que as medidas de transparência fenda lâmpada lente utilizada na pesquisa não são uma medida direta da acuidade visual, e que somente os ensaios clínicos em seres humanos pode determinar o valor de composto 29 como um tratamento de catarata.

Ele licenciou o composto de UM, no entanto, e Makley, um ex-aluno de graduação e pós-doutorado no laboratório Gestwicki, é fundador e diretor científico de ponto de vista Therapeutics, uma empresa que está desenvolvendo ativamente composto 29 para uso humano.

Além de complicar o potencial de 29 para o tratamento de catarata, o conhecimento adquirido através da pesquisa poderia ter aplicações mais amplas, disse Gestwicki, um membro do Instituto de UCSF para Doenças Neurodegenerativas cujo principal interesse de pesquisa é a demência e transtornos relacionados.

"Se você olhar para uma micrografia eletrônica de agregados de proteínas que causam catarata, seria difícil distingui-los dos que causam a doença de Alzheimer, Parkinson ou doença de Huntington", disse Gestwicki. "Ao estudar a catarata, fomos capazes de referência nossas tecnologias e para mostrar prova de conceito de que tal tecnologia pode ser utilizada em doenças do sistema nervoso, nos levar todo o caminho desde a primeira ideia de uma droga pode ser testada em ensaios clínicos . "

Leah N. Makley, Kathryn A. McMenimen, Brian T. DeVree, Joshua W. Goldman, Brittney N. McGlasson, Ponni Rajagopal, Bryan M. Dunyak, Thomas J. McQuade, Andrea D. Thompson, Roger Sunahara, Rachel E. Klevit Usha P. Andley, e Jason E. Gestwicki
Chaperona farmacológica para a-cristalino restaura parcialmente a transparência em modelos de catarata
Ciência 06 novembro de 2015: 350, 674-677.